10余家欧洲生物公司抢夺370亿欧元NASH市场 谁能率先冲过终点

  非酒精性脂肪肝炎(NASH)已经影响到全世界发达国家近12%的成年人,但目前仍没有批准的治疗手段。让我们看一下同样是疾病治疗研发前沿的欧洲地区,在NASH治疗开发方面都做出了哪些努力呢?

  沉默的杀手——NASH

  NASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD) 最严重的形式,其特点是肝脏脂肪异常堆积。在一些人中,这会演变为炎症、肝细胞降解和纤维化。NASH经常是由生活方式引起的,例如慢性高糖高脂肪摄入和缺乏锻炼。与其他脂肪肝疾病不同,NASH不是由酗酒或药物副作用引起的。

  NASH是一种慢性而无声发展的疾病,这意味着大多数患者多年来都没有出现症状。然而,未确诊的NASH可能会发展到更严重的疾病,包括晚期纤维化、肝硬化、肝衰竭或肝癌。NASH的后果远超出了肝脏范畴,甚至会影响心血管系统。

  目前管理NASH的方法包括改变生活(例如显著的持续减肥和运动)以及使用糖尿病和降胆固醇的药物。对于严重的患者,肝移植可能是唯一的希望,然而这是一个高风险的手术,并不是所有的病人都可以通过移植治疗。

  肥胖和2型糖尿病是NASH的最大危险因素,全球范围内NASH的流行率预计将在2015至2030年间增加63%。最快在2020年,NASH将有可能成为世界范围内肝移植的头号指征。这些形势将进一步增加肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌的发病率,加重NASH对国家医疗费用的负担。

  欧洲生物科技公司的努力

  NASH是一个有多个阶段发展的连续性疾病,其特征是代谢功能障碍、炎症和纤维化。虽然之前大多数治疗NASH的尝试都是针对代谢方面的(例如通过胰岛素脱敏剂二甲双胍的重新使用),但目前许多努力集中于炎症和/或纤维化治疗,这充分说明这些阶段的疾病具有未得到满足的需求。

  让我们看一看目前正在为NASH的治疗进行最先进或最独特的治疗策略开发的情况。据估计,NASH的年市场规模高达370亿欧元。

  纤维化和炎症的抑制

  针对NASH的纤维化和炎症方面,人们预计会减缓或阻止疾病的进展。有几家公司正在以多种不同的方式探索这一治疗方法。

  法国生物技术公司GENFIT正以过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂Elafibranor引领对抗NASH的战斗。PPAR是一组转录因子,调节细胞的分化、发育和碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢。Elafibranor被定位为治疗NASH的首创药物,而不管疾病的严重程度如何,它可以阻止纤维化的进展,抑制肝硬化,并在2014年被FDA授予NASH治疗快速通道认定。

  在成人IIB阶段研究的积极结果之后,Genefit获得了FDA批准在儿童中测试elafribanor的准许。该公司还在进行一项名为RESOLVE-IT的3期临床研究,希望在2020年某个时候能获得有条件的上市批准。

  这一类机制药物的其他玩家包括法国的Inventiva,其拥有新一代panPPAR激动剂Lanifibror。尽管在治疗NASH的竞赛中已落后于Genfit,但Invutiva认为其治疗方法更全面,因为Lanifibranol对所有PPAR异构体均有活性,而Elafibranor只激活α和β异构体。在一些临床前研究显示其抑制肝组织中纤维化进展的效果之后,在I期和IIa期研究中,Lanifibranol已经证明了安全性和有效性。

  另一家法国公司Genkyotex,它的NOX1和NOX4抑制剂GKT831也针对NASH,在先前的糖尿病肾病临床试验中,GKT831显著改善了炎症和肝脏酶的水平。该公司希望通过正在进行的另一项肝脏疾病(原发性胆管炎)II期研究取得有希望的结果,通过证明治疗肝纤维化的潜力来加强其在NASH竞赛中的地位。

  瑞典的Neurovive Pharmaceuticals最近以其非免疫抑制的亲环素抑制剂NV556加入竞争,该抑制剂在NASH的实验模型中显示出良好的抗纤维化活性,目前正在进行广泛的临床前开发。

  免疫治疗

  通过操纵NASH患者的免疫系统,该方向的玩家正在探索新的方法来控制与NASH相关的炎症和下游纤维化。

  总部位于伦敦的Tiziana Life Sciences计划用其单克隆抗体NI-1201(该抗体于去年从Novimmune处获得许可)冲进NASH治疗领域。NI-1201靶向白细胞介素-6受体,该受体被认为在自身免疫性和炎症性疾病中起着重要作用。Tiziana希望通过将NI-1201与一种来自Novimmune的抗CD3抗体foralumab结合起来,来解决NASH引起的炎症。

  通过结合CD3,foralumab可防止T细胞活化,从而抑制免疫应答并减轻炎症。通过开发一种抗胃酸的制剂,Tiziana已经克服了抗体药物口服的最大障碍,即将启动NASH治疗的临床2期试验。

  在以色列,对于免疫治疗NASH的领域,ChemomAb公司也是值得注意的。它开发了一种人源化抗体CM-101,该抗体针对一种新发现的蛋白质,研究发现该蛋白质似乎对NASH的炎症和纤维化成分起作用。CM-101目前处在临床1期的评估阶段。

  法尼酯X受体激动剂

  法尼酯X受体(FXR)是一种转录因子,在肝、肠、肾和脂肪组织中有表达,用于调节甘油三酯、胆固醇和胆汁酸的代谢。选择性合成的FXR激动剂可以降低甘油三酯水平,从而改善胆固醇水平,并且通过肝脏疾病的动物模型证明,这些化合物也可以减缓NASH的进展。

  GS-9674是总部位于德国的Phenex公司FXR项目的主要候选分子,它激活FXR以对抗NAFLD和NASH中出现的异常脂肪代谢,并且预计会延缓甚至停止疾病的发展。GS-9674目前正在与吉利德科学合作进行2期的评估,这是2015年达成的一项许可协议的一部分。

  法国生物科技公司Enyo Pharma最近筹集4000万英镑,用于开展他们的FXR激动剂EYP001用于NASH治疗的II期研究。

  脂肪酸调节

  总部设在荷兰的NorthSea Therapeutics最近已计划开展icosabutate的2期试验,该药物是一种ω-3脂肪酸,其结构已被设计成针对与NASH有关的关键途径。Icosabutate与其他结构工程脂肪酸(SEFAs)库是从挪威Pronova Biopharma公司获得许可的。

  SEFA技术有望带来新的、独特的治疗代谢、炎症和纤维性疾病的方法,而icosabutate已被证明具有调节与炎症性肝病(包括NASH)相关的关键途径的临床前活性。随着其他与此无关的II期试验所确立的安全信息,以及最近获得了2500万欧元融资,isosabutate被预计将在2018年年底前进入NASH治疗的2期试验。

  从DS Biopharma分拆的爱尔兰公司Afimmune,其生物活性脂质技术平台也有类似的治疗方法。它的主要候选药物AF102去年被FDA授予NASH纤维化治疗的快速通道认证。AF102,可以局部或口服地给人体补充半合成形式的某些脂肪酸,而这些脂肪酸与代谢性肝病和纤维化有关。

  干细胞疗法

  比利时生物技术公司Promethera希望使用干细胞疗法治疗晚期NASH。它利用其间充质干细胞平台HepaStem,从健康捐赠的肝脏中产生干细胞供静脉给药使用。注射的细胞通过血液进入病人的肝脏,在那里他们有能力对抗炎症并抑制导致纤维化的细胞过程。

  今年早些时候,Promethera进一步加大了对NASH治疗的开发力度,收购了瑞士生物技术公司Baliopharm。通过收购,让它可以接触Baliopharm 公司的TNF 受体1特异性抑制剂Atrosimab,Promethera相信它将通过特异性抑制TNFR1同时保留TNFR2功能完整,从而增强HepaStem的作用。Promethera将会通过Atrosimab与HepaStem联合并在动物模型中进行评估,以期能创造出一种治疗复杂NASH的方法。

  尽管Promethera离获得上市还为时尚早,但他们治疗NASH的新方法很吸引人,我们期待着看到他们的联合治疗方法的临床前效果。

  首个NASH治疗药物还需多久?

  考虑到NASH的多因素性质、缺乏治疗的现状和市场规模,许多不同策略的玩家均会在这一领域获得机会。

  作为欧洲第一家在NASH领域启动3期试验的公司,Genfit显然在比赛中处于领先地位。然而,除了欧洲生物技术公司之外,美国生物公司Intercept的FXR激动剂Ocaliva也处在NASH治疗3期试验中。

  然而,在FDA批准原发性胆管炎后的第一年,同样的该药物导致了19例死亡事件。这一挫折给ocaliva的安全及其在NASH治疗中的未来留下了问号,并使GenFit在全球竞争中获得了有史以来第一次NASH治疗的优势。

  随着NASH的发病率不断上升,治疗的需要比以往任何时候都更加迫切,但谁都不知道哪家公司或哪种策略是第一个冲过终点线的。如果Genfit的Elafibranor试验一切顺利,我们可能会在2020年看到第一个专门用于NASH治疗的药物。(新浪医药编译/David)

 

  文章参考来源:The European Fight Against NASH, The Silent Liver Disease