中国科学家发现阿司匹林可作用于干扰素信号通路

  阿司匹林从诞生至今,已经走过了超过120个年头。
  从最初的一款解热镇痛消炎药,到发现能够抗凝血、预防心血管疾病。随后,又被证明对人们闻之色变的癌症具有预防功能。
  前不久,我们还报道了香港中文大学的科学家,在60万中国人队列中发现,服用阿司匹林与多种癌症发病率降低有关,尤其是肝癌、胃癌风险直接减半!
  而如今,中国科学家又为阿司匹林这个百年神药,续写了新的传奇。
  最近,中国军事医学研究院的李涛博士和张学敏院士团队,在人体细胞和小鼠模型中证实,阿司匹林通过其看家本领——乙酰化作用,能阻断一条重要的免疫通路(cGAS-STING通路)对干扰素反应的激活,从而可能治疗自身免疫疾病(如红斑狼疮、艾卡迪综合征)。相关研究发表在顶级学术期刊《细胞》上[1]。


左:李涛博士  右:张学敏院士

  与很多意外之喜的重要发现不同的是,李涛博士和张学敏院士团队一开始的目标就非常明确,瞄准了cGAS-STING这条免疫领域的明星通路。因为它被发现与诸多疾病,尤其是自身免疫疾病密切相关。

  人体细胞时刻要防范病毒的入侵。很多时候,病毒是将自身的DNA注入到宿主的细胞质中,以达到感染的目的。因此,识别细胞质中的病毒DNA,是免疫病毒的关键环节[2]。
  2013年,著名华人科学家陈志坚教授发现, 对细胞质中DNA的识别和介导,正是由cGAS-STING通路完成的。识别之后,cGAS-STING通路会激活干扰素反应,引发先天免疫,从而抵御病毒[3]。这个发现掀起了对cGAS-STING通路研究的热潮。



陈志坚教授

  不过,cGAS-STING通路对细胞质DNA的识别,并不是非常特异。细胞自身来源的DNA,如果出现在细胞质中,也会引发免疫反应。
  例如,人类的基因组中整合着逆转录病毒的DNA,这些病毒也会产生细胞质DNA;此外,细胞损坏后同样会产生细胞质DNA。这些自身来源的DNA也会通过cGAS-STING通路,激活干扰素反应[4]。也就是说,每个细胞都可能引发自身免疫反应,这麻烦就大了。
  其实不用担心,要是真有这个问题,那人类怎么可能活到现在呢。人体进化出了一套的机制来清除内源的细胞质DNA,以防止自身免疫疾病发生。
  但是,这套清除机制也可能出问题。科学家之前就发现。红斑狼疮、艾卡迪综合征等患者体内, 清除细胞质DNA的降解酶基因发生了突变,使得细胞质中的DNA大量积累,从而使得cGAS-STING通路被长期激活,引发系统性的自身免疫反应[5]。


艾迪卡综合征多发于儿童,会损伤神经

  先天性的基因突变我们很难去弥补。不过,这些疾病的最终发生,需要所有环节都畅通。就像一个串联电路一样,只要我们切断了这条电路中间的一个节点,那整条电路就都断电了。


而cGAS-STING通路正是这样一个节点,并且自身还带有开关。而cGAS-STING通路正是这样一个节点,并且自身还带有开关。

  我们知道,蛋白质的功能还受到化学修饰的影响。例如大家熟悉的磷酸化(就是在蛋白质上加磷酸基团),以及乙酰化(给蛋白质加上乙酰基团)等。这些化学修饰就像给蛋白质按上了一个开关,能够控制蛋白质的功能(活性、稳定性或定位等)。
  这次,李涛和张学敏团队通过分析发现,cGAS-STING通路上的一个核心成员——cGAS蛋白,正好带有乙酰化修饰。这个乙酰基团很可能就是cGAS-STING通路的一个开关。
  不过,这个开关到底发挥了怎样的作用呢?研究人员进行了深入的探索。
  通过多个实验,他们发现,增强cGAS蛋白的乙酰化,能抑制cGAS-STING通路,进而抑制免疫反应。也就是说,乙酰化确实就是控制cGAS-STING通路的开关。


乙酰化能控制cGAS蛋白的功能乙酰化能控制cGAS蛋白的功能


  我们知道,阿司匹林(乙酰水杨酸)的拿手好戏,正是对蛋白进行乙酰化修饰!
  那阿司匹林能否达到我们想要的目标呢?答案是肯定的。
  研究人员先在体外证明,阿司匹林能将cGAS蛋白乙酰化,并抑制其活性。又在艾卡迪综合征患者来源的外周血单核细胞中发现,阿司匹林能在细胞质中有大量DNA存在的情况下,抑制cGAS蛋白,抑制cGAS-STING通路。
  随后,用阿司匹林处理患有自身免疫疾病的模型小鼠,发现阿司匹林能在动物体内乙酰化cGAS蛋白,抑制干扰素反应,从而治疗小鼠的自身免疫疾病。


阿司匹林可以治疗小鼠的自身免疫疾病阿司匹林可以治疗小鼠的自身免疫疾病

  这个研究从体外到体内,从人类细胞到动物模型,都非常清晰地证实,乙酰化是控制cGAS-STING通路的开关。而通过阿司匹林的乙酰化作用,可以阻断cGAS-STING通路,抑制自身免疫疾病的发生。
  目前,我们对于这些自身免疫疾病,还没有行之有效的治疗方法。而阿司匹林是一种使用广泛且廉价的药品。因此,该研究既“顶天”(探索前沿未知领域)又“立地”(具有实际应用价值),意义非凡。
  当然,在歌颂阿司匹林的同时,我们也不要忘了其本身也存在着很多局限。
  2018年7月, 《柳叶刀》曾报道,低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的。 2018年8月,《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》又分别报道,对于心血管疾病危险中等的中老年人以及糖尿病患者,用阿司匹林预防心血管疾病的发生,基本没有益处。
  因此,不要指望有包治百病的灵丹妙药,对于任何药物都要实事求是,清楚其使用条件,并谨遵医嘱。
最后,对于本研究的发现,阿司匹林是否真正能对自身免疫疾病的患者有效,效果多大,还得看临床试验的结果。让我们期待,中国科学家继续带来惊喜!