AD免疫治疗突破!抑制CD22可增强小胶质细胞吞噬活性

 如果一座城市的垃圾处理站出了故障,肯定会飘“臭”万里,搅得居民不得安生。

  而如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得“迟钝”,阿尔茨海默病、帕金森病这些神经退行性疾病,都和大脑中的“垃圾”蛋白累积脱不开关系。

  小胶质细胞是大脑中的重要免疫细胞,担当了清洁重任。今天,奇点糕就给大家讲一讲,小胶质细胞出了问题,该怎么维修呢?

  斯坦福大学的Tony Wyss-Coray博士和他的团队在顶级期刊《自然》上发表了重磅研究成果,他们成功找到了调控小胶质细胞“清洁”能力的蛋白CD22,抑制CD22可以恢复衰老小鼠小胶质细胞的清理功能,减少阿尔茨海默病小鼠和帕金森病小鼠大脑中的“垃圾”蛋白,改善小鼠的认知[1]。

  重要通知,Wyss-Coray博士牌垃圾站维修工厂即将开业,奇点糕这就为您带来前线最新报道。


Tony Wyss-Coray博士,也是老朋友了

  小胶质细胞这家垃圾站,存在时间很长,在几乎全部的生命周期里都发挥着无可取代的重要作用[2,3]。在大脑的发育过程中,如果神经元连接或者蛋白质出现了错误,就需要小胶质细胞来把它们清理掉[4,5]。

  在神经退行性疾病和其他衰老有关的疾病中,小胶质细胞的正常清理功能被严重干扰,好好工作的蛋白平白无故被“吃掉”,该清理的错误蛋白却不清理,大量的髓磷脂碎片和蛋白质聚积,愁坏了一波又一波的科研人员。

  系统故障,又不能重启,怎么办?

  在小胶质细胞的漫长工作生涯中,各种基因的转录水平也随着年龄不断发生变化[6,7],但是这些基因各自的职责范围还没人仔细研究过。Wyss-Coray博士决定从细节入手,一个基因一个基因地研究。

  Wyss-Coray博士挑了大概3000个编码蛋白质的基因,把它们挨个敲除,发现敲除CD22蛋白的基因可以显著促进小鼠小胶质细胞的吞噬作用。

  进一步的实验表明,衰老小鼠小胶质细胞表面的CD22表达量是年轻小鼠的3倍!是个妥妥的衰老相关表型。表达CD22的小胶质细胞在年轻的大脑里几乎没有,但是在老年大脑中那就是满天繁星(见图)。


绿色:小胶质细胞;红色:CD22 红绿箭头为表达了CD22的小胶质细胞

  把小胶质细胞和CD22分别用荧光标记之后,研究人员还发现,在小鼠的中枢神经系统中,似乎只有小胶质细胞表达CD22。

  这就好办多了,抑制CD22,也不怕对别的细胞产生什么影响。

  研究人员给小鼠的大脑注射了CD22抗体和免疫球蛋白(IgG),评估它们的对小胶质细胞清除能力的影响。48小时后,与IgG相比,CD22抗体治疗显著增加了衰老小鼠小胶质细胞的吞噬能力,并且不会对年轻小鼠的中枢神经系统造成显著影响。敲除CD22基因可以起到同样的效果。

  在阿尔茨海默病模型小鼠和帕金森病模型小鼠中,CD22抗体的加入同样可以促进小胶质细胞的吞噬作用,不论是β淀粉样蛋白还是α突触核蛋白纤维,数量都明显减少,这二者分别是阿尔茨海默病和帕金森病的典型特征。


CD22抗体治疗(绿色)使β淀粉样蛋白显著减少

  同时,阻断CD22还可以能够“挽留”小胶质细胞的青春,帮助其维持稳态。给小鼠的大脑连续注射CD22抗体一个月,小胶质细胞的基因表达状况明显要比那些注射IgG或是未处理的对照组小鼠更“年轻化”,与海马体损伤有关的趋化因子表达量更少。

  海马体受到了保护,时间就会对小鼠异常温柔了,即使年华老去,记忆力、学习能力都会好过未经CD22抗体治疗的小鼠。

  总结起来就是,CD22是小胶质细胞吞噬作用的负调控因子,随着衰老而表达上调,抑制小胶质细胞的吞噬作用,导致“垃圾站”停工歇业,影响大脑正常功能。抑制CD22可以延缓衰老相关的功能减退和神经退行性疾病。


想让时光慢些,唱歌不管用,CD22兴许管用

  但是,CD22并不是个完全的反面角色。小鼠出生7天后,CD22就会在小胶质细胞中出现,防止小胶质细胞胡乱“开炮”,把那些没有发育完全的神经元也清理掉。但是,在衰老过程中,这种保护机制被错误地激活,反倒让髓磷脂碎片和“垃圾”蛋白占领了“高地”。

  这件事告诉我们,正确的时间需要做正确的事。比如每天晚上十点半,就应该打开手机看奇点糕的推送。