新药开发无间道:来自毒品的新药

【新闻事件】:今天英国制药公司 GW Pharmaceuticals 宣布 FDA 受理了其大麻二酚(CBD)液体制剂 Epidiolex 用于罕见癫痫病 Lennox-Gastaut 症(LGS)和 Dravet 综合症的上市申请。这个申请是优先审批,PDUFA 日期为明年 6 月 27 日。另外今天强生发表了其右旋氯胺酮的一个二期临床结果,每周鼻腔给药三个剂量右旋氯胺酮都比安慰剂显著缓解抑郁症状,量效关系明显。这个产品的三期临床结果有望在明年第一季度公布。

【药源解析】:氯胺酮是个 60 年的老药, 2000 年左右耶鲁科学家发现低剂量(<1 毫克 / 公斤)、短时间(<1 小时)输注氯胺酮可以快速缓解抑郁症状,并且疗效持续时间远远超过药物半衰期。但是静脉滴注使用不方便,所以强生和当年的 Turing 都开发了鼻腔给药的新剂型。氯胺酮是个消旋体,强生这个产品是其中一个对映体。这种用对映体延长产品寿命的办法在 80-90 年代很流行,但现在没什么人做了。其它机构支持的消旋氯胺酮三期临床也会明年结束。

氯胺酮抗抑郁机理相当复杂,主流看法是抗抑郁来自 NMDA 部分激动剂活性,但是很多其它理论、如活性代谢产物等也有一定实验根据。2006 年 Baxter 的一个高管和西北大学的一个教授根据 NMDA 假说共同成立了 Naurex,并找到了一个新型 NMDA 受体激动剂 rapastinel,后被艾尔健 5.6 亿收购。Rapastinel 和右旋氯胺酮都已经获得 FDA 突破性药物地位。

虽然大麻作为药物使用已有上千年历史,但并未被 FDA 批准,其公开身份还是一个毒品。早在 19 世纪就有人用大麻治疗癫痫,很多大药厂 100 年前(pre-FDA 时代)都有大麻产品线。CBD 是大麻上百种活性成分中的一个主要成分,但并没有另一个主要成分四氢大麻二酚(THC)的愉悦、至幻作用。去年 CBD 先后在 LGS 和 Dravet 这两个超级难治、超级痛苦的癫痫三期临床显示疗效,令这类患儿和家属看到一线希望。如果上市将是真正来自毒品的药品。

所有药物都有毒副作用,但显然毒品也可能有治疗作用。大麻和氯胺酮都是常见毒品,如果使用时间足够长,毒品中也能发现药品。另一个有希望的 Dravet 药物是 Zogenix 的低剂量氟苯丙胺制剂 ZX008。氟苯丙胺虽然曾经是个上市减肥药,但后来证明是个毒性大于疗效的半毒品。Sage 的别孕烯醇酮类似物虽然不是毒品,但可能同时治疗癫痫和抑郁。遗憾的是虽然别孕烯醇酮衍生物在不同抑郁人群产生显著疗效,但对在重度癫痫三期临床失败。除了有些蛋白有多种功能外,一个重要因素是所谓的网络药理学。选择性是一把双刃剑,有益和有害的药理作用通过选择性较差的药物联系在一起,令药物的江湖出现很多无间道的灰色地带。去粗取精、明辨是非的评价和优化系统对新药发现至关重要。