治疗杜氏肌营养不良,新药 2 期临床数据良好

Summit Therapeutics 公司近日公开了 2 期临床试验 PhaseOut DMD 的 24 周中期结果。研究显示在研新药 ezutromid 可以提高 utrophin 水平,减缓肌肉损伤。

QQ 截图 20180129100720

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种遗传疾病,由阻碍肌肉细胞制造抗肌萎缩蛋白(dystrophin)引起,它维持着肌肉的结构和健康功能。在 DMD 患者中,缺少 dystrophin 会导致肌肉损伤和修复的灾难性循环。肌营养相关蛋白(utrophin)在发育和修复肌纤维方面与 dystrophin 具有相似的作用。随着肌纤维的成熟,utrophin 在健康人中被 dystrophin 取代。天然肌肉修复的早期阶段中 utrophin 和发育肌球蛋白同时表达,然后慢慢关闭。 Ezutromid 旨在维持 DMD 患者中的 utrophin 表达,以代替缺乏的 dystrophin 并打破这一循环。

QQ 截图 20180129100744

▲Ezutromid 的分子结构式(图片来源:维基百科)

Ezutromid 是一种口服小分子药物,被认为可以维持 utrophin 并减缓肌肉变性。DMD 是一种罕见病,FDA 和欧洲药品管理局已为 ezutromid 颁发了孤儿药资格。另外,FDA 还为 ezutromid 颁发了快速通道资格和罕见儿科疾病(Rare Pediatric Disease)药物资格。

在 DMD 患者中进行的 PhaseOut DMD 2 期临床试验通过测量 utrophin 蛋白和肌肉活检中的肌肉纤维再生和肌肉脂肪浸润,验证 ezutromid 能否调节 utrophin 水平。这项为期 48 周的临床试验在英国和美国共募集了 40 名患者。

此项中期分析的重点活检测试显示,ezutromid 治疗统计学显著和有意义地减少了肌肉损伤。24 周肌肉活检中,平均发育肌球蛋白(肌肉损伤的生物标志物,在修复纤维中发现)与基线相比减少 23%(11.37% 至 8.76%,95%CI,-4.33,-0.90)。22 位患者中的 14 位显示发育肌球蛋白减少,其中五位表现出降低 40% 以上。与基线相比,24 周活检中平均 utrophin 蛋白水平增加了 7%(0.370 至 0.396,95%CI,-0.005,0.058)。此外,所有患者均达到足以调节 utrophin 的 ezutromid 血浆水平。平均肌纤维直径从基线时的 42.1 微米降至 24 周时的 40.3 微米。股四头肌(大腿)平均脂肪分数在基线时为 14.7%,24 周时为 18.5%(n = 37)。探索性测试包括 DMD 患者随时间下降的身体机能测试。其中,平均六分钟步行距离基线为 404 米,24 周时为 395 米(n = 39)。平均北极星移动评价(The North Star Ambulatory Assessment)在基线时为 25.0,24 周时为 24.4(n = 39)。迄今为止 ezutromid 的耐受性良好。

QQ 截图 20180129100806

▲Ezutromid 的作用机理(图片来源:Summit Therapeutics 官方网站)

“PhaseOut DMD 试验 24 周时在患者中观察到的肌肉损伤显著减少以及 utrophin 的表达增加非常令人鼓舞,这表明 ezutromid 可以减缓作为 DMD 标志的肌肉纤维变性和再生永无止境的循环。” Dubowitz 神经肌肉中心主任,PhaseOut DMD 的首席研究员 Francesco Muntoni 博士说:“这些有利的中期结果无疑使 utrophin 调节作为所有 DMD 患者疗法的发展迈出了重要的一步。”

Summit 联合创始人,牛津大学解剖学教授 Dame Kay E. Davies 博士说:“不断产生 utrophin 蛋白防止 DMD 进展已经在临床前研究中得到了充分证实。这些数据提供了 utrophin 在患者身上调节的第一个证据。如果进一步的研究结果建立在这个基础上,他们可以使 ezutromid 作为一种普遍的改善疾病的治疗方法,并为患有 DMD 的所有患者和家庭带来希望。”

PhaseOut DMD 目前还在进行中,顶线结果预计将在 2018 年的第三季度报告。此外,Summit 计划进行一项随机,安慰剂对照试验,这将有助于 ezutromid 在美国和欧盟加速批准。24 周中期数据的其他细节将在未来的医学和科学会议上提交。

我们希望这项试验能够继续顺利进行,为患有这种痛苦疾病的患者和家庭带来希望。

参考资料:

[1] Summit Therapeutics unveils encouraging early data for Duchenne drug

[2] Ezutromid significantly reduced muscle damage in DMD patients in 24-week interim data from summit’s PhaseOut DMD clinical trial