Denali 最新进展:新抗体可缩小淀粉样蛋白斑块

阿兹海默病(AD)是一种在老年人中常见的神经退行性疾病,它导致大脑中神经细胞逐步受损死亡,造成患者的认知能力和其它大脑功能下降。患者首先会出现记忆方面的缺陷,随着症状的恶化,他们会逐渐丧失生活自理的能力。据统计,全世界约有 2500 万 AD 患者。由脑内β- 淀粉样蛋白(Aβ)积聚引起的斑块是 AD 患者的典型特征,这也是有很多药物和疗法意图靶向 Aβ的原因,但是直到目前为止,还没有在临床 3 期试验中取得成功的疗法。

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▲图片来源:123RF

近来,美国华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的研究人员找到了一种有效的方法来清除淀粉样斑块:用抗体靶向载脂蛋白 E(apolipoprotein E,APOE)基因,已知这种基因的变体会增加 AD 风险。尽管 AD 中形成斑块的主要成分是 Aβ,但也存在少量由 APOE 基因编码的蛋白质。研究者发现,靶向 APOE 基因可清除 AD 小鼠模型中的大量斑块。相关论文发表在《Journal of Clinical Investigation》上。

APOE 是能提供 AD 患者预后的基因。在大脑中,APOE 协助将胆固醇转运到神经元以支持其正常功能。APOE 基因有三种等位基因,称为ε2,ε3 和ε4。之前的研究已经发现,ε4 等位基因与 AD 高风险和早期发病相关。据估计,在美国最高可达 65% 的 AD 患者携带一个 APOE ε4 等位基因,而 10-15% 的 AD 患者(在美国大约有 56 万人)的基因型是 APOE ε4 纯合子。APOE ε4 纯合子携带者在疾病多个阶段都展现出更快的认知衰退速度, 此外,他们还展现出更高更快的淀粉样蛋白积累。

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在这项新研究中,研究者采用了具有人类 APOE 基因的小鼠,测试了几种靶向 APOE 蛋白质的抗体。他们与位于加州南旧金山市的 Denali Therapeutics 公司一起开发了这些抗体。在六周内,研究者给小鼠每周注射一次抗体或者安慰剂,并持续测量它们的大脑斑块。结果显示,一种名为 HAE- 4 的抗体将实验小鼠脑中的斑块负荷减少了一半。更重要的是,这种抗体只影响大脑中的 APOE 蛋白质水平,而不影响血流中的 APOE。这一点很重要,因为正常的 APOE 蛋白帮助人体处理脂肪和胆固醇,在大脑之外的地方消除该蛋白可能会产生不必要的脱靶效应。

“事实证明,大脑斑块中的 APOE 与血液中的 APOE 有不同的结构,”华盛顿大学神经系主任 David Holtzman 博士表示:“HAE- 4 抗体能特异性地识别附着于脑内斑块的 APOE 蛋白形式。”

之前抗 Aβ抗体开发结果不尽如人意,而且它们可能导致脑部炎症。但抗 APOE 抗体结果可能会不同:据 Holtzman 博士说,因为在淀粉样斑块中的 APOE 蛋白质含量非常少,药物不会结合得过于紧密,所以抗 APOE 抗体的副作用可能较少。“这意味着我们可能会发现较低的免疫激活水平,不会看到不受欢迎的副作用,”Holtzman 博士评论道。研究小组的下一步是测试相似的抗体,并设计进一步的试验来确定它们是否对人类安全。

我们祝贺研究者取得的成果,并祝愿这一发现能早日应用于临床,给 AD 患者的病情带来改善。

参考资料:[1] Denali-WashU team clears Alzheimer’s plaques in mice by targeting a faulty APOE gene