辉瑞小分子 FAP 药物临床成功,RNA 对手颤抖

【新闻事件】:今天辉瑞宣布其小分子药物 Tafamidis 在一个家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)引起的转甲状腺素心肌症三期临床达到一级终点。这个名叫 ATTR-ACT 的三期临床招募 441 位患者,比较 20 毫克、80 毫克两个剂量与安慰剂对全因死亡和心血管住院率影响。结果使用 30 个月 Tafamidis 比安慰剂显著改善这两个终点。今天公布的是顶级分析,具体数据要在以后发表。Tafamidis 此前获得 FDA 孤儿药和优先审批资格。受此消息影响辉瑞有小幅上扬,但竞争对手 Ionis 和 Alnylam 分别下滑 4% 和 8%。

【药源解析】:FAP 是一种罕见遗传疾病,由转甲状腺素(TTR,一种转运蛋白)淀粉样变性导致三级结构折叠出错,引起变性蛋白在组织的蓄积。这虽然是个遗传病,但发病较晚,通常成年以后才发病。这可能与诊断技术不够成熟有关,FAP 诊出率很低,据估计只有不到 1% 患者被确诊。FAP 不仅严重影响生活质量,而且也致死性很高,TTR 心肌症诊断后生存期低于 5 年。这种蛋白折叠错误疾病现在主流策略是用 RNA 药物如 Alnylam 的 RNAi 药物 patisiran 和 Ionis 的反义核酸(ASO)药物 inotersen,主要通过抑制毒性蛋白合成起效。但小分子药物显然也可能有效,因为变异 TTR 也可以正常折叠、只是不是最稳定构象。Tafamidis 与正常折叠的 TTR 结合并稳定这个构象、降低错误折叠构象浓度,从而减少蓄积。这与另一个小分子蛋白构象疾病药物、镰刀细胞疾病(SCD)药物 voxelotor 有些相似,后者与血红蛋白形成可逆共价键,从而改变蛋白构象、降低其聚合速度。这两个药物都和昨天提到的化学诱导二聚有一定相似度。

Tafamidis 是辉瑞 2010 收购 FoldRx 时获得,后者是这个药物发现者、Scripps 教授 Jeff Kelly 创立的企业。Tafamidis 已经在欧洲和日本上市,2012 年曾在美国申请用于治疗一种 FAP 引起的叫做 TTR-FAP 的罕见疾病结果被拒。尽管这个药物显著改善代替终点、但未能改善临床终点,因为用药组肝移植患者高于预期值。但有人说这并非用药造成,而是用药组有更多病人恰巧排队排到器官移植前列。

如果口服小分子效果类似,那么 RNA 药物则竞争力下降。除了注射不方便以外,毒性和毒性逆转较慢也是一个不利因素,尤其是 Inotersen 的血小板降低副作用令人担心。如果不出太大意外 patisiran 有望成为第一个上市的 RNAi 药物,但是需要静脉注射是个严重限制。最近多个临床试验表明虽然安慰剂是试验的对照,但真正的对照是竞争对手的同类产品。Biohaven 的 rimegepant 和 Esperion 的 Bempedoic Acid 虽然都在临床试验击败对照,但因为不如竞争产品更有效所以反而引起厂家股票下滑。这在以前是不常见的事情。

另一个以前不常见的事情是大药厂参与罕见病药物开发,20 年前辉瑞开发 FAP 药物难以想象。但是随着大众常见病药物治疗标准的提高和支付部门对附加值较低新药排斥政策的出现,糖尿病、心血管疾病等常见病药物开发已经没什么药厂参与,上周诺华总裁号召大众病的专科化。只有 AD 还在吸引多数主要药厂的投资,但是这可能是个自备后悔药的领域。即使排除也算罕见病的多数癌症,现在参与真正罕见病药物开发的大药厂也在增加。