新型口服抗凝剂优势与市场分析

作者:道拓

口服抗凝剂在疾病(包括卒中、短暂性脑缺血发作、深层静脉栓塞、肺栓塞、心肌梗死等)治疗中有广泛的应用。该类药物能够有效减少动脉或静脉血栓继续发展的风险,对静脉血栓的一级与二级预防显著的效果;能够预防非瓣膜性心房纤颤导致的卒中与系统性栓塞;在出现急性心肌梗死时,服用该类药物可以防止出现不良后果。

抗凝剂包括以下几类:维生素K拮抗剂(VKAs)、纤维蛋白溶解剂、肝素、抗血小板剂、可注射的直接凝血酶抑制剂(Injectable DTIs)等药物。非口服的抗凝剂(如肝素)需要注射使用,要根据患者体重及特定疗程调整治疗剂量,给药过程较为繁琐,且患者耐受性差。维生素K拮抗剂(如华法林)为口服抗凝剂,但该类药物起效非常慢,个体间反应差异很大,且药物相互作用复杂,服用该类药物时需要格外注意饮食,其疗效和安全性只有在一个比较窄的治疗窗内,使用时需要频繁的监测国际标准凝血指数(International normalized ratio, INR),并根据监测值调整剂量。由于上述限制,近年来又发展出非维生素K拮抗剂类口服抗凝剂(Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)。

NOACs简介

目前NOACs包括两类:口服直接凝血酶抑制剂与口服凝血因子FXa抑制剂。达比加群(Dabigatran)是第一个被批准的NOACs,属于口服直接凝血酶抑制剂,与VKAs相比,达比加群起效迅速,治疗窗口较宽,且不受食物的影响,Boehringer公司开发达比加群解毒剂Idarucizumab已上市,而VKAs则无有效的解毒剂。在给药0.5-2 h产生抗凝血作用,半衰期为14-17 h,经过CYP3A4代谢。在 RE-LY试验中,达比加群比华法林具有更显著的预防中风的作用。

目前已被美国FDA批准上市的FXa抑制剂包括:利伐沙班(Rivaroxaban)、依度沙班(Edoxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、贝曲西班(betrixaban)。利伐沙班、阿哌沙班已被批准用于静脉血栓栓塞,与肝素、VKAs的效果相当。此外它们还被用于卒中与非瓣膜性心房纤颤导致的栓塞。FXa抑制剂在2-4 h达到最高血药浓度,半衰期约为7-12 h,经过CYP3A4代谢,由尿液与粪便排出体外。此外,应用FXa抑制剂出现中毒反应时,Andexxa可以解除利伐沙班、阿哌沙班的毒性,已于2018年5月上市。

NOACs的耐受性好,几乎无不良反应,最常见的不良反应是出血。同时需要注意的是,NOACs与CYP3A4抑制剂联用时,会增加NOACs的血中浓度,进而增加出血风险。

NOACs最有潜力的靶点

Xa因子(FXa)

凝血过程是个复杂的级联反应,在这个过程中,因子Xa (FXa)处于内源或外源通路的中心位置。FXa属于丝氨酸蛋白酶,其功能是被内、外源性因素刺激后而致活,将凝血酶原转变成凝血酶, 凝血酶将纤维蛋白元转变为纤维蛋白,使血小板活化,以及反馈性的激活其他凝血因子,从而又放大FXa的自身生成。因此FXa抑制剂可降低凝血酶的放大性的生成,阻止凝血和血小板的活化,成为抗凝血药物的理想靶标。

FXa主导的凝血过程

XIa因子(FXIa)

FXIa属于血浆丝氨酸蛋白酶类,在内源性凝血途径中起重要作用,当血管损伤时,凝血因子XII被内皮下胶原激活为XIIa,少量FXIIa与高分子量肽原使激肽释放酶原转变为激肽释放酶,之后二者迅速激活FXII,而FXIIa则将激活FXI激活为FXIa,FXIa与Ca2+将FIX激活为FIXa,FIXa、Ca2+、FVIIIa与PF3共同形成复合物,将FX激活为FXa,进而达到凝血目的。

口服FXIa抑制剂候选药物BMS-986177已在进行Ⅰ期临床试验;BMS-962212、MAA-868、BAY1213790、IONIS-FXIRx已处于Ⅱ期临床试验阶段。相比于FXa抑制剂,FXIa可能具有减小出血的风险。

FXIa参与的凝血过程示意图

NOACs市场分析

2017年,全球抗凝药销售额为338亿美元,相比于2016年,其增长速率为14%。在过去的5年内,该类药物的复合年增长率为10%。其中,NOACs类药物是增长最迅速的一个版块,在2017年内,其销售额为172亿美元,占市场份额的51%。在2017年,NOACs的销售额比2016年高了31%,其5年(2013年—2017年)复合增长率为44%。

抗凝药中各类药物的销售情况

从全球医药市场结构来看,美国为全球最大的NOACs销售市场,销售额为18.9亿美元,约占全球市场的55%,紧随其后的是欧洲(28%)与日本(8%)。从单一药品销售来看,利伐沙班在NOACs市场中有绝对优势,2017年销售额为76亿美元,相较于2016年增长率为19%,其5年(2013年-2017年)复合增长率为(37%)。阿哌沙班的销售额为69亿美元,2017年增长率53%,5年(2013年-2017年)复合增长率竟高达161%!达比加群与依度沙班的销售额分别为20亿美元与5.71亿美元。

NOACs在各国的销售情况

NOACs的市场份额仍在继续增长,该类药物的优势在于比维生素K拮抗剂有更高的安全性、不用监测INR、出现中毒反应时,有效果显著的解毒剂。但由于维生素K拮抗剂类药物华法林售价比NOACs便宜10多倍,所以华法林的市场仍然占据一定的份额。达比加群的美国专利在2018年到期,紧接着是利伐沙班在2020年失去专利保护,未来NOACs增长率因此也会逐步放缓,直到2020年,NOACs市场达到220亿美元的销售额。

参考资料:

1.New oral anticoagulants: a practical guide for physicians.

2.A practice tool for the new oral anticoagulants.

3.The market for oral anticoagulants.

4.Factor XIa inhibitors: A review of patent literature.

5.The role of factor Xa inhibitors in venous thromboembolism treatment.

6.口服抗凝剂指南(第三版)