原料药都变化工品了 还用再抠杂质吗?

清明节前最后一个工作日,NMPA发布重磅公告,使得“我国原料药走向化工品”迈向关键一步,只是还留下一个障碍:在国家局平台登记前,原料药生产厂家需取得《药品生产许可证》,按照药品生产质量管理规范要求开展认证检查。这依然给化工厂制造了较大麻烦。

但不管怎么说,已是一个巨大进步,NMPA终于意识到原料药本质是化工品了,以往按药品管理,是用力过猛、专业过度的表现。既然认知已改变,那么业界普遍认为的原料药中最重要的杂质,还有必要再抠下去吗?

之所以提出该设问,盖因近期一位研发公司老总在朋友圈的吐槽截屏被疯传(//本人点评):

1)CDE要求把基因毒性杂质订入原料药内控质量标准 // 想必该杂质最终检出了,故CDE要求合理。关键是“你怎么能让它检出呢?”,呵呵~~

2)加特林在哪?// 经查询是一种机枪品牌。此处不知何意?难道这位老总想用机枪……

3)我们想去远方,不想天天收到发补。我们自认为已做得尽善尽美,没想到还是收到4个品种发补。哪位大咖一次性通过、请让我膜拜 // 发补是正常的。很多研发总监没有设身处地为CDE审评员着想,总想着“做得越多越好、确保一次性通过”,殊不知这是情商低下、不懂哲学的表现。

4)基因毒性杂质和元素杂质,这两个小妖精真折磨人啊!// 对付妖精、要用孙悟空的金箍棒啊!哈哈~~

5)这就叫套路 // 近些年该词极火。什么“自古深情留不住,唯有套路得人心”,什么“唯有套路,才能走出不一样的世界”,还有“从古至今,全是套路”等。

6)一个项目被发补50+个基因毒性杂质 // 若属实,可媲美“2016年7月,CDE领导公开喊话企业,欲申报沃诺拉赞仿制药,去给我研究60个杂质”案例了(延伸阅读-2)。只能说、CDE部分审评员已被欧美杂质研究洗脑洗到走火入魔、需看心理医生的程度。

7)发补是好事、就怕一杆子打死 // 既然知晓CDE会发补,那应如何面对呢?本人早在10年前就建议:用最低的研发成本制作出一套没有原则性错误的《申报材料》抓紧时间报上去、等发补。迄今仍如此,体会一下~~

关于杂质研究,多年来众说纷纭,见仁见智,本人并非反对研究,而是反对过度研究,即所谓的“抠”。前不久学习了“驳`你不测怎么知道',论风险管理在药物质量领域的应用”一文(延伸阅读-3),由占小兵同仁实名发表。

文中通过科学风险评估劝导那些“杂质研究-上天入地者”:世间没有绝对事物,我们应考虑做事的成本与性价比,不要为了极小概率事件而穷尽所能和追求尽善尽美,要具备哲学思维;文末更是直言不讳地剑指监管当局,“不要把专业风险管理与审评责任混为一谈”,甚至为达劝告目的,用了一句古语“一言可以丧邦,有诸?”来唤醒CDE的责任心与使命感,力求改变现今的杂质审评思路。

据悉,目前各研发公司制定的杂质研究策略几乎均是:为了证明不漏检,需将查询到的、推导出的、潜在的、可能的所有杂质都搞到对照品,开展全套方法学验证,随后检测三批终产品(据传,该思路是遵循CDE要求,详见延伸阅读-4一文引言部分)。但除了最后两步合成中间体杂质和主成分降解杂质被检出外,其他所有杂质在终产品中几乎均是“未检出”的结果让我们深刻意识到以上工作的毫无必要与劳民伤财!

难道就没有事半功倍、一针见血的作法?难道非要碧落黄泉、穷尽所能地搜罗杂质?难道杂质研究就要做到一网打尽、铲草除根?倘若如此,还是在做药么?这些问题在本人撰写的延伸阅读-5中均给出了答案,还请查阅掌握。

最后,给出某民间组织将于本月中旬举办“化学药品质量研究论坛邀请辞”中的一段截屏。

本人阅罢,深感杂质研究还不够,因为还缺少:辅料杂质、包材杂质、输液器材浸出物杂质,……,最后就是空气中的灰。

“一言还可以兴邦,有诸?”,期待改变的出现。